撰文丨宋文法

　　来源丨医诺维

　　衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。随着年龄的增加，人体的器官、肌肉会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长而发生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。

　　雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物，是人体多种功能的关键因子，细胞代谢的关键参与者。模型生物中的遗传和药理学研究显示，通过作用于少量蛋白质的功能，可以调节衰老过程，缩短或延长寿命，其中包括对 mTOR 复合物1（mTORC1）的机制靶点的抑制。

　　mTOR 蛋白复合物的活性受细胞内营养物质的量调节，细胞内部不断有化学信号进出，这些信号通过蛋白质或细胞间通讯传递，mTOR 蛋白复合物是参与利用能量的大型细胞通讯高速公路中的关键因子——细胞代谢。

　　2024 年 6 月 7 日，西班牙国家癌症研究中心的研究人员在 Nature Aging 期刊上发表了题为「A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan」的研究论文。

　　该研究显示，在小鼠模型中，增加细胞的营养信号，会导致实质损伤、炎症和寿命缩短。当增加 mTOR 活性时，会促进小鼠炎症分子表达，促进衰老，小鼠寿命缩短约 20%。而阻断引起炎症的免疫反应，可以改善衰老的症状，这一过程也适用于人类。

　　在这项研究中，研究团队为了调控 mTOR 的活性，着手于发送信号指示细胞中可用营养物质数量的蛋白质，对这种蛋白质进行了基因改造，使其向 mTOR 发送假信号，让 mTOR 感觉到营养过剩。

　　当 mTOR 通路被激活时，犹如小鼠吃得更多一样，尽管实际上它们的饮食并没有变化。结果发现，当携带基因改造的小鼠成年时，小鼠的细胞开始出现功能障碍，出现衰老的典型症状。

　　具体来说，小鼠皮肤变薄、炎症增加、骨矿物质密度降低、收缩压和舒张压升高，SA-β-半乳糖苷酶显著增加，衰老相关分泌表型（SASP）的表达也持续增加，胰腺、肝脏和肾脏等重要器官受到损伤。

　　此外，由于损伤严重，免疫系统无法承受如此巨大的损伤，会导致损伤积累，从而引发炎症，进一步加剧这些器官损伤。

　　最终，导致小鼠的寿命缩短 20%，对于人类而言，相当于少活 16 年。

　　研究团队还分析了两个小鼠队列和西班牙百岁老人研究人类队列，发现这一结果也适用于人类，当细胞感知营养过剩时，就会促进衰老，例如溶酶体的活性降低，而溶酶体活性的降低也发生在人类衰老过程中。

　　重要的是，当研究人员阻断了引起炎症的免疫反应，可以改善衰老的症状，器官的损伤得到改善，从而延长了小鼠的寿命。

　　研究人员表示，虽然这项研究是在动物模型中进行的，但这一分子过程与人类一致，结果可以推断到人类衰老。这项研究还揭示了为什么热量限制可以延长寿命，因为限制营养摄入激活的某些基因与 mTOR 相互作用。

　　总的来说，这些结果表明，细胞感知营养过剩，也就是 mTOR 蛋白复合物活性增加，会促进衰老，导致实质损伤、炎症和寿命缩短。而阻断引起炎症的免疫反应，可以改善衰老的症状，表明控制慢性炎症可作为健康衰老的潜在治疗。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-024-00635-x

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